抑郁症（MDD）是一种常见的精神疾病，具有高发病、高复发、高致残的特点，是全球各地的首要致残原因，也是导致全球疾病负担的一项重大因素。据统计，全球大约3.5亿人患有MDD，其中1/3至半数MDD患者在足量足疗程接受两种或以上不同抗抑郁药物治疗后症状改善十分有限，发展为难治性抑郁症（TRD）。

 

然而，MDD的病因和发病机制尚不明确，认为MDD发病的危险因素包括性别、年龄、种族、社会经济地位、人格特征、社会环境、躯体固素、精神活性物质的滥用和依赖以及药物因素等。

 

目前，药物治疗是MDD的重要治疗手段，临床上常用的抗MDD药物包括选择性5-轻色胺再摄取抑制剂(SSRIs，如艾司西酞普兰、舍曲林、氟西汀)、5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRIs，如文法拉辛、度洛西丁)、去甲肾上腺素和特异性5-羟色胺能抗抑郁药(NaSSAs)以及三环类及四环类抗抑郁药物、单胺氧化酶抑制剂(MAOLs)、阿戈关拉汀等，其中SSRIs和SNRIs是目前主流的抗MDD药物，但却多存在起效慢、有效率不高、导致性功能障碍和认知损伤等缺陷。

 

中国抗抑郁市场规模超200亿元

 

而据公开资料显示，我国MDD患者人数众多，据WHO数据，2021年我国MDD患者人数高达5400万人。

 

目前，我国抗MDD临床药物品种结构逐渐完善，主要由SSRIs、SNRI、去甲肾上腺素及特异性5-羟色胺抗抑郁药（NaSSA）、5-HT受体拮抗和再摄取抑制剂（SARIs）、选择性5-HTIA受体激动剂和其他药物6个类别构成。

 

随着越来越多MDD患者求助治疗，预计到2030年我国MDD药物市场规模有望超过200亿元。据悉，2022上半年我国国内样本医院TOP5抗MDD药物分别是艾司西酞普兰、阿戈美拉汀、舍曲林、文拉法辛和米氮平。其中，SSRI/SNRI抑制剂占据了前五名中的3个席位，分别是：艾司西酞普兰（1）、舍曲林（3）、文拉法辛（4）；阿戈美拉汀上升至第2位，米氮平首次冲进TOP5。

 

值得一提的是，目前我国多家药企在积极布局MDD新药市场，如恩华药业、广为医药、索元生物。而且，我国还有几款中成药被开发用于治疗MDD，如湖南中医药大学的柴金解郁安神片、浙江施强制药有限公司的知乐胶囊。

 

此外，围绕MDD新药开发，近年我国药企先后与多家企业达成合作，如2021年9月，京新药业与人工智能药物研发公司晶泰科技达成项目合作，共同推进小分子抗抑郁症药物研发。2022年7月，索元生物和NuroseneHealth达成合作，利用后者的NetraAI人工智能技术助力DB104的开发。

 

9月26日，腾盛博药宣布其BRII-296治疗产后抑郁症（PPD）的1期临床取得顶线结果；研究结果表明，BRII-296有可能为产后抑郁症（PPD）患者提供一种可在门诊实施的全新且有效的一次性注射治疗选择。此外，在预计于2022年底开展的2期研究中，腾盛博药已确定了BRII-296的最佳给药方案。

 

实际上，今年以来全球多款抗MDD药物取得可喜进展。

 

2022年MDD药物进展

资料来源：公开资料

 

多款抗MDD药物已获批上市

10余款新药在研

 

事实上，面对庞大的临床用药需求，以及丰富患者的用药选择。全球关于抗抑郁药物研发不断。

 

据不完全统计，近年来全球监管机构批准了几款抗MDD新药，如Axsome公司的Auvelity、强生的Spravato（esketamine，盐酸艾司氯胺酮鼻喷雾剂）、Intra-CellularTherapies的Caplyta（lumateperone）、SageTherapeutics的Zulresso（brexanolone）、武田/灵北的Trintellix/Brintellix（vortioxetine，伏硫西汀）、艾伯维的Vraylar（cariprazine，卡比米嗪）和灵北/大冢的Rexulti（brexpiprazole）。

 

Auvelity（AXS-05）是一种新型、口服速效N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂，利用右美沙芬和安非他酮的专有配方和剂量，以及Axsome公司的代谢抑制技术来调节药物成分的递送。今年8月，该药被FDA批准用于治疗成人重度抑郁症。

 

Spravato是一款NMDA受体拮抗剂，也是近30年来FDA批准的首个具有新作用机制的抗抑郁药，2019年3月被FDA批准与口服抗抑郁药物联用，用于治疗对已有疗法产生抗性的成年严重抑郁症患者，2020年又被FDA批准用于针对伴有急性自杀念头或行为的抑郁症成人患者。

 

Caplyta是一种首创小分子药物，可选择性且同时调节5-羟色胺、多巴胺及谷氨酸这3种涉及严重精神疾病的神经递质通路，2019年12月被FDA批准用于治疗精神分裂症成人患者。2021年12月，该药被FDA批准作为单药疗法、以及作为锂盐或丙戊酸盐的辅助疗法，用于治疗成人患者治疗与双相I型或II型障碍（双相抑郁症）相关抑郁发作。

 

Zulresso是一种可同时作用于突触和突触外GABAA受体的变构调节剂，2019年3月被FDA批准用于治疗产后抑郁症。

 

Trintellix/Brintellix具有5-羟色胺再摄取抑制剂和5-羟色胺受体调节作用，2013年在美国被批准用于抑郁症和抑郁状态的治疗。

 

Vraylar是口服多巴胺D3/D2受体的部分激动剂，2015年9月被FDA批准用于治疗成人精神分裂症和狂躁型抑郁症。

 

Rexulti于2015年7月被FDA批准作为一种辅助药物用于治疗成人重度抑郁症，以及用于治疗成人精神分裂症。

 

此外，目前全球还有多款在研抗MDD新药（详情见下表）。其中2个产品已进入临床3期；2个产品正在上市申请中，为绿叶制药的LY03005和Biogen/Sage的zuranolone。

 

全球部分在研抗抑郁症药物

资料来源：公开资料

 

LY03005是一种全新作用机制的新分子实体治疗药物，已在中国完成I期至III期治疗抑郁症的临床试验，处于上市审评阶段。也在美国处于上市审评阶段，并在日本完成I期临床试验，用于治疗抑郁症。

 

Zuranolone是一种每日一次、持续两周的γ-氨基丁酸（GABAA）受体的正向变构调节剂。COMP360是目前唯一临床上用于治疗MDD的裸盖菇素候选药物，可以选择性激动5-HT受体。pimavanserin是一种选择性血清素反向激动剂，优先针对5-HT2A受体。

 

今年zuranolone临床研究多次取得突破性研究进展。据悉，其在治疗重度抑郁症的3期临床研究CORAL中显示出对抑郁症状快速的改善作用，且该药在2周疗程的第3天即观察到了相比安慰剂更明显的疗效。此外，zuranolone治疗产后抑郁的3期临床研究SKYLARK也取得积极结果——与安慰剂相比，50mgzuranolone治疗组在第15天抑郁症状方面表现出具有统计学和临床意义的改善。目前，Biogen/Sage已开始滚动递交zuranolone治疗重度抑郁症的新药申请(NDA），且计划明年初递交该药治疗产后抑郁症的NDA。

 

结语

 

据WHO报告，MDD是目前全球第四大疾病负担，也是导致患者功能残疾的主要原因之一。随着新药的获批上市，以及大众对MDD的认识和就诊观念的改变，全球MDD市场规模不断扩张。迄今，科学家仍在MDD领域不断探索，预计随着速效、新型MDD药物的获批上市，MDD患者的治疗现状将会得到有效改善。

 

 

责任编辑：三七

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